FDA對植物藥寬進嚴出，單體組分中藥有望搶跑臨床
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發布日期：2013-05-30
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一直以來，中國傳統中藥由于有效成分不明確、質量控制標準較低而存在不良反應不可知、不易控等問題，在通往國際市場的道路上充滿了坎坷。
在藥物信息協會（DIA）第五屆中國年會上，中國中醫科學院首席研究員葉祖光教授指出：“中藥如想撇清藥理不清晰、質量安全不可控的‘惡名’，那么專注于單體組分藥物的研發，將是中藥接軌國際標準的一個切入口。”
2012年最后一天，FDA批準了植物藥Crofelemer上市，這是自2006年10月FDA批準第一例植物藥VeregenTM上市后批準的第二例植物藥，同時也是FDA批準的第一例口服植物藥。而作為中藥大國，我國距離進入主流市場還有多遠？
據記者了解，美國現有草藥產品的銷量已達20億美元，FDA對植物藥審批的突破性進展意味著中國企業有可能在銷量巨大的美國市場里分得一杯羹。
“寬進嚴出”
Crofelemer上市也表明了FDA對植物藥的審評制度在不斷變化和逐步成熟。因此了解FDA對植物藥管理思路的變化是我國中藥敲開美國市場大門的前提。
早在2004年，FDA的《植物藥研制指導原則》就對單方組分中藥業放開口徑，在審批程序上，已經給予中藥一些可活動的空間，企業可以采取靈活的審批策略，將藥物的臨床試驗更迅速地推進到Ⅱ期臨床。
葛蘭素史克（上海）醫藥研發有限公司副總裁，全球天然產物事業部負責人張迅博士介紹，美國FDA有一個橫向的部門——植物藥審查小組（BotanicalReviewTeam），專門接收植物藥臨床申請，已經趨同于現在CFDA的框架，這給了中藥很大的支持力度，有效刺激企業的研發熱情。
業內專家反復強調，包括中藥在內的植物藥始終都是治療性的藥物，它們跟化學藥物一樣，也存在不良反應。因此，必須將植物藥按藥物管理，對其研制和使用給予正確的引導，在確保植物藥治療作用的同時，減少和避免其不良反應的發生，這種理念已經成為國際趨勢。
不過，FDA也認為植物藥有著與化學藥不同的特點，因此應采用與這些特點相適應的管理規定，與化學藥物相比，植物藥用于申請I、II期臨床IND研究前的非臨床安全性評價資料和CMC資料均可大大簡化。
據張迅介紹：“植物藥來源于植物材料并且通常為復方，其化學組成通常不能完全搞清楚，很多情況下其活性成分不清楚或者其活性不完全確定。因此，FDA方面也認為植物藥的CMC要求應有別于化學藥物。”
“比如，確定活性成分并不是研制植物藥時的一個最基本的要求，就算是研制者最終在申報NDA時能確定其活性成分，在IND過程中也并不一定要求做到這一點。”張迅強調，“由于沒有活性成分進行質控，FDA就采用了一系列變通的方法以確保IND過程中植物藥的質量可控、穩定。這主要包括3方面：一是通過多種檢測方法的聯用，進行定性和定量鑒別，其中比較重要的一種就是光譜、色譜、指紋圖譜的運用；二是3級質量控制，包括原料藥、提取物和植物藥成品3個層次；三是制劑生產中的過程控制。”
葉祖光補充，在安全性資料方面，由于認識到植物藥有著廣泛而長期的人體應用經驗，而在這個過程中也未發現明顯的毒副反應，因此對這類資料的要求也顯著少于對化學藥物的要求。
但是，在進行Ⅲ期臨床時，FDA則要求盡可能確定活性成分；各臨床研究階段中處方和劑型要求相同，并且要提供批間均一性的數據，不同期研究使用的樣品均要留樣，以保證不同階段結果的可比性，如有可能，盡量采用同一批樣品完成所有實驗。
張迅認為，盡管FDA對中藥采取的策略其實是“寬進嚴出”，但對企業來說，只要新藥能夠順利進入Ⅱ期臨床，就非常具有商業價值了。
復方制劑研發受約束
FDA對植物藥按其組成分為三類：單一植物的單一藥用部位（如葉、根、莖等）組成的制劑、單一植物的多個藥用部位組成的制劑和多種植物組成的制劑。
“FDA將后兩類制劑按化學藥物的復方制劑對待，也就是說他們需要證明制劑中每一種成分或有效部位具有什么藥效，這大大增加了研究難度。”葉祖光說，“由于中藥多是復方用藥，屬于第３類，所以這一點對中藥尤為不利。”
有學者認為，以上三類制劑均是由多種成分組成，從化學成分的多樣性和復雜性上分析，他們之間并不存在本質上的差異，因此沒有必要區別對待。但從另外一個角度看，這種分類可能是基于以下觀點：雖然三類制劑均含有多種成分，但是第一類制劑的多種成分是自始至終都存在一起的，而后兩類制劑中許多成分原本并不在一起，只是由于制劑的原因才混合在一起，因此有可能產生相互作用，從而對藥效、穩定性等方面產生影響，所以才有必要區別對待。
業內人士認為，有效成分清晰、雜質成分少、質量控制標準高的中藥單體（即單一有效部位）組分化應是國家支持的中藥現代化方向之一，也是企業創新中藥研發的主要方向。
特別是中藥注射劑，據記者了解，經過單體化后的中藥注射劑，有效成分比例更大，副作用減少，安全性提高，審批通過的可能性也大大提高。而且，這類研究方法借鑒了西藥的研發方法，在獲得歐美地區的市場準入上更加便捷。
